Wij hebben aangetoond dat de small GTPase Rap1 via de costimulatoire signalen de kwaliteit van de T cel respons beinvloedt.  Rap1 activatie is essentieel voor de adhesie en interactie van T lymfocyten met tumorcellen en medieert de intracellulaire processen voor de differentiatie en overleving van T cellen.  In vivo leidt continue activatie van Rap1 enerzijds tot een leeftijhd-afhankelijke afname in de T cel effector functie en anderzijds tot een toename van de frequentie en functie van reulatoire T cellen, en beschermt muizen tegen experimentale autoimmunziektes.  Bovendien is er toenemend bewijs dat vele costimulatoire eiwitten de kwaliteit van T cel response reguleren via modulatie van de Rap1 activiteit.  Daarom is het aannemelijk dat de tijdelijke activatie en/of inactivatie van verschillende Rap1 signaaltransductie routes bepalend zijn voor de verschillende T cel effector en/of regulatoire functies, die betrokken zijn in de afstoting van tumoren.

Immuuntherapie van kanker heeft also doel de immuunresponse tegen tumor te verhogen en daarmee regressie van de tumor te bevorderen.  Cytotoxische CD8+ effector T lymfocyten spelen een belangrijke rol in dit proces.  Voor een effectieve aanval van T lymfocyten op tumoren is het noodzakelijk dat de T lymfocyten infiltreren in het tumor weefsel en ter plekke geactiveerd raken om tumorcellen te doden.  T lymfocyten worden geactiveerd na herkenning van specifieke antigenen op tumorcellen in combnatie met costimulatoire signalen uit de tumoromgeving.  Dit kan leiden tot de vorming van effector/memory T cellen die tumorregressie veroozaken en de patient kunnen beschermen tegen secondaire tumoren.  Zowel in muizenstudies als in kankerpatienten is aangetoond dat tumorcellen antigenen toto expressie brengen die door T lymfocyten herkend kunnen worden.  Echter, ondanks de aanwezihgeid van tumor-specifieke naieve T lymfocyten en een goede infiltratie in het tumorweefsel, komt spontane regressie van tumoren zelden voor.  Dit geeft aan dat de effector T celfunctie actief onderdrukt wordt door factoren in het tumorweefsel.

Deze hypothese zal onderzocht worden aan de hand van de volgene vragen:

1)   Welk effect heeft continue activatie of inactivatie van Rap1 op T cel-afhankelijke afstoting van tumoren in vivo?

2)  In welke mate bepaalt Rap1 activatie de grootte en functie van tumor-specifieke effector, memory en regulatoire T cel responsesn in vitro en in vivo?

3)   Welke Rap1 signaal transductie routes kunnen aangewend worden voor therapeutische ingrijpen om tumorregressie te bevorderen?

Relevantie tot kanker

In dit onderzoek gaan we precies na hoe Rap1 activatie en de daaropvolgene signaaltransductie routes de kwaliteit van T cel responsen tegen tumoren reguleren.  De nieuwe Rap1-gemodificeerde muismodellen en de humane in situ experimenten bieden de unieke mogelijkheid om de fysiologische relvantie van Rap1 signalering in de specifieke afweer tegen tumoren te testen.  Dit onderzoek levert de essentiele basis voor het ontwikkelen van nieuwe therapieen die ingrijpen in de Rap1 signalering, zoals ex vivo manipulatie van Rap1 in T lymfocyten en/of locale therapie met Rap1-gerichte agentia, die het succes van immuuntherapie van kanker verhogen.