Een klein glasplaatje van zo'n 6 bij 2 centimeter heeft de laatste jaren sterk aan populariteit gewonnen in de wetenschap. Het glaasje bleek bij uitstek geschikt om de bulk aan genetische informatie van de mens te onderzoeken.

 

Dit is geen overbodige luxe want in de zomer van 2000 werd bekend dat het erfelijk materiaal van de mens zo'n 30.000 genen omvat. Met deze uitkomst van het wereldwijde Human Genome Organization (HUGO) Project, is tegelijk de noodzaak ontstaan om al deze genen te kunnen 'bevatten'. Wat doen de genen precies en welke rol spelen zij tijdens gezondheid en ziekte?

 

Het kleine instrument, dat al jaren in ontwikkeling was, heeft de naam micro-array gekregen. De micro-array is een glazen plaatje waarop duizenden stukjes DNA, de bouwsteentjes van het erfelijk materiaal, worden geplakt. Daarom heet het ook wel DNA-chip. De DNA-chip is gangbaar in veel soorten wetenschappelijk onderzoek en wordt ook toegepast voor een breed spectrum aan kankeronderzoek.

 

Het principe van de DNA-chip berust op het gegeven dat onder verschillende omstandigheden verschillende genen actief zijn. De DNA-chip kan de activiteit van specifieke genen opsporen. In tumorweefsel zijn andere genen actief dan in gezond weefsel. Ook zullen bij tumoren in de borst weer andere genen betrokken zijn dan bij tumoren in de lever. De micro-array vist de actieve genen in een bepaald stukje tumorweefsel eruit en biedt de mogelijkheid om deze te vergelijken met de actieve genen uit gezond weefsel.

 

Het oppikken van genen maakt gebruik van het feit dat DNA bestaat uit een rits van twee in elkaar passende strengen. Je kan deze strengen uit elkaar ritsen en één van de strengen op het micro-array plaatje plakken. Voor ieder gen wordt zo'n enkele streng op het glaasje geplakt, een zogenaamde 'spot'. Op een glaasje kunnen zo tienduizenden spots worden aangebracht, die de activiteit van bijbehorende genen in testweefsel kunnen meten.

 

Dat kan omdat een actief gen een kopie van zichzelf maakt om de informatie aan de cel door te geven. Zo'n kopie is een enkele streng, de helft van een rits, en heet RNA. Die enkele streng past precies op de bijbehorende helft van de rits, de DNA spot, die op de DNA-chip zit. Zo kan iedere DNA spot het bijbehorende RNA vangen, als het betreffende gen actief is. Hoe actiever het gen is, hoe meer RNA een spot vangt.

 

Onderzoekers kunnen dat meten door aan het RNA een lichtgevende verbinding te koppelen. Als ze een DNA-chip met laserlicht bestralen, zal het gebonden RNA, van de actieve genen dus, oplichten.

 

Kanker ontstaat op het minuscule niveau van de genen en tast vervolgens cellen, organen en mogelijk het hele lichaam aan. Om de ziekte te bestrijden, is dus wetenschappelijk onderzoek nodig op verschillende ontwikkelingsniveau's. Onderzoekers richten hun pijlen daarom niet alleen op bijvoorbeeld klinisch onderzoek, zoals het uittesten van kankermedicijnen, maar ook op fundamenteel onderzoek, wat vaak essentiële kennis kan opleveren over het ziekteproces.

 

De micro-array techniek wordt momenteel veelvuldig ingezet in allerlei medisch-wetenschappelijk onderzoek, variërend van fundamenteel tot klinisch gericht kankeronderzoek. Ter illustratie enkele voorbeelden uit het kankeronderzoek in Nederland dat KWF Kankerbestrijding financiert.

 

Voor een deel van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) is de therapie onnodig zwaar. De therapie kan voor deze kinderen milder worden gemaakt zodat ook de bijwerkingen van chemotherapie verminderen. Aan de andere kant komt de leukemie bij veel kinderen na een tijdje terug. Terwijl deze patiënten juist goed op de therapie reageerden en ook een schijnbaar gunstige vorm van leukemie hadden.

 

Met de micro-array techniek werd ontdekt dat in leukemiecellen van kinderen waarbij de leukemie snel weer terugkomt, een heel ander patroon van genen aan staat dan in goed reagerende kinderen.

 

Onderzocht wordt hoe de risico-inschatting op het terugkomen van de leukemie verbeterd kan worden. Informatie over de functie van deze afwijkende genen kan dan gebruikt worden om specifieke geneesmiddelen te ontwikkelen waarbij alleen de leukemiecel en niet de gezonde lichaamscel gedood wordt. Dit zal de hoeveelheid bijwerkingen van de chemotherapie verminderen en de kans op genezing verhogen.

 

Maagkanker is een van meest voorkomende kwaadaardige aandoeningen ter wereld. In Nederland zijn er jaarlijks ongeveer 2200 nieuwe gevallen. Alleen operatie biedt kans op genezing, maar de kans van slagen hangt af van het stadium waarin de tumor zich bevindt.

 

Een paar jaar geleden is onderzocht of een uitgebreidere operatie de kans op overleving kon vergroten. Bij deze operatie worden naast het verwijderen van de maag meer lymfklieren verwijderd dan normaal.

 

Uit 2 van deze studies, uitgevoerd in Nederland en Groot Brittannië, bleek dat de uitgebreidere operaties gepaard gingen met meer complicaties en een hogere sterfte. Deze nadelen traden vooral op wanneer tegelijk met de maag ook de milt werd verwijderd.

 

Inmiddels is gebleken dat dit meestal niet noodzakelijk is. Daarnaast bleek uit de recente 9-jaars overlevingsgegevens van de grote 'Nederlandse D1/D2 maagkanker studie' dat een subgroep van de maagkankerpatiënten voordeel heeft bij deze uitgebreidere lymfklieroperatie.

Het grote probleem is om preoperatief vast te stellen welke patiënten dit zijn. Tot voor kort waren hiervoor nauwelijks technieken beschikbaar.

 

Met behulp van de micro-array techniek werd een sterk verband gevonden tussen het profiel van DNA-veranderingen en het voorkomen van lymfklieruitzaaiingen. Ook werd een verband gevonden met overleving.

 

Een nog te ontwikkelen diagnostische test kan vooraf aantonen of een patiënt met maagkanker voordeel heeft bij een uitgebreide lymfklieroperatie. De resultaten van dit onderzoek kunnen bijdragen aan het terugdringen van de hoge sterfte aan maagkanker.

 

Dat onderzoek iets oplevert voor een praktische toepassing, is vaak het meest zichtbaar in meer klinisch gericht onderzoek. Dit bewijzen de resultaten van het onderzoeksteam van moleculair biologe Laura van 't Veer (foto) en Ron Kerkhoven van het Nederlands Kanker Institituut/Anthoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis. Hun onderzoek bleek in januari 2002 goed voor een publicatie in het toonaangevende wetenschappelijk tijdschrift Nature.

 

Door middel van de DNA-chip techniek slaagden de onderzoekers erin om een stap dichterbij een betere behandeling van borstkanker te komen. Na operatieve behandeling van borstkanker krijgen de behandelde vrouwen vaak chemotherapie om eventuele uitzaaiingen te bestrijden. Maar uit statistisch onderzoek blijkt dat een deel van de patiënten helemaal geen uitzaaiingen zal krijgen, wat betekent dat deze groep voor niets de belastende chemotherapie ondergaat. Als je zou kunnen voorspellen wie wel of niet risico loopt op uitzaaiingen, zou je de behandeling voor de groep vrouwen met geen risico aanzienlijk kunnen verbeteren. Van 't Veer en collega's gingen op zoek naar een genetische voorspeller: welke genen zijn betrokken bij uitzaaiingen? Zij onderzochten door middel van de micro-arraytechniek de genexpressie (activiteit) in borstkankertumoren van 117 patiënten onder de 55 jaar. Uiteindelijk vonden zij de voorspellende sleutel in een set van 70 genen. De activiteit van deze 70 genen kan voorspellen of een patiënte ook zonder aanvullende chemotherapie (na operatie) tenminste vijf jaar ziektevrij zal blijven of juist niet. Deze voorspelling bleek maar liefst voor 90% nauwkeurig.

 

De resultaten kunnen leiden tot een concrete verbetering voor borstkankerpatiënten. Wanneer artsen kunnen voorspellen of een patiënte na operatieve ingreep geen belastende chemotherapie meer nodig heeft, maakt dat de kwaliteit van de ziektebehandeling een stuk beter. Van 't Veer zelf is optimistisch over de verwachting van concrete klinische toepassing: zij denkt dat over twee jaar een dergelijke test in de kliniek beschikbaar kan zijn.